{"id":59527,"date":"2024-04-30T00:55:52","date_gmt":"2024-04-30T07:55:52","guid":{"rendered":"https:\/\/www.chronobiology.com\/circadian-rhythms-can-influence-the-effectiveness-of-medication\/"},"modified":"2024-07-18T15:16:41","modified_gmt":"2024-07-18T22:16:41","slug":"les-rythmes-circadiens-peuvent-influencer-l-efficacit-des-m-dicaments","status":"publish","type":"post","link":"https:\/\/dev.chronobiology.com\/fr\/les-rythmes-circadiens-peuvent-influencer-l-efficacit-des-m-dicaments\/","title":{"rendered":"Les rythmes circadiens peuvent influencer l’efficacit\u00e9 des m\u00e9dicaments"},"content":{"rendered":"

En utilisant de minuscules organes h\u00e9patiques artificiels d\u00e9riv\u00e9s de cellules de donneurs humains, les chercheurs ont d\u00e9couvert que de nombreux g\u00e8nes impliqu\u00e9s dans le m\u00e9tabolisme des m\u00e9dicaments<\/a> sont soumis \u00e0 un contr\u00f4le circadien. Ces fluctuations circadiennes influent sur la quantit\u00e9 de m\u00e9dicament disponible et sur l’efficacit\u00e9 avec laquelle l’organisme peut le d\u00e9grader. Par exemple, ils ont constat\u00e9 que les enzymes qui d\u00e9gradent le Tylenol et d’autres m\u00e9dicaments sont plus abondants \u00e0 certaines heures de la journ\u00e9e. L’administration de m\u00e9dicaments \u00e0 diff\u00e9rents moments de la journ\u00e9e<\/a> pourrait avoir un impact significatif sur la fa\u00e7on dont ils sont m\u00e9tabolis\u00e9s dans le foie. Au total, les chercheurs ont identifi\u00e9 plus de 300 g\u00e8nes h\u00e9patiques qui suivent une horloge circadienne, dont beaucoup sont impliqu\u00e9s dans le m\u00e9tabolisme des m\u00e9dicaments ainsi que dans d’autres fonctions telles que l’inflammation.<\/p>\n

L’analyse de ces rythmes pourrait aider les chercheurs \u00e0 mettre au point de meilleurs sch\u00e9mas de dosage pour les m\u00e9dicaments<\/a> existants. L’une des premi\u00e8res applications de cette m\u00e9thode pourrait \u00eatre la mise au point de m\u00e9dicaments d\u00e9j\u00e0 approuv\u00e9s afin d’en maximiser l’efficacit\u00e9 et d’en minimiser la toxicit\u00e9. L’\u00e9tude a \u00e9galement montr\u00e9 que le foie est plus sensible aux infections telles que le paludisme \u00e0 certains moments du cycle circadien, lorsque moins de prot\u00e9ines inflammatoires sont produites. Bhatia est l’auteur principal de cette nouvelle \u00e9tude, qui a \u00e9t\u00e9 publi\u00e9e dans Science Advances<\/a>. L’auteur principal de l’\u00e9tude est Sandra March, associ\u00e9e de recherche \u00e0 l’IMES.<\/p>\n

Comment les cycles circadiens affectent la fonction h\u00e9patique<\/h2>\n

On estime qu’environ 50 % des g\u00e8nes humains suivent un cycle circadien et qu’un grand nombre de ces g\u00e8nes sont actifs dans le foie. Cependant, l’\u00e9tude des effets de ces cycles sur la fonction h\u00e9patique<\/a> s’est av\u00e9r\u00e9e difficile car nombre de ces g\u00e8nes ne sont pas identiques chez la souris et chez l’homme, de sorte qu’il n’est pas possible d’utiliser des mod\u00e8les de souris pour les \u00e9tudier. Le laboratoire de Bhatia a d\u00e9j\u00e0 mis au point une m\u00e9thode pour cultiver des foies miniaturis\u00e9s \u00e0 partir de cellules h\u00e9patiques (h\u00e9patocytes) provenant de donneurs humains. Dans cette \u00e9tude, elle et ses coll\u00e8gues ont voulu savoir si ces foies artificiels avaient leur propre horloge de 24 heures.<\/p>\n

\"Human,Liver,Model,On,Doctor's,Table,,Close<\/a>En collaboration avec le groupe de Charles Rice de l’Universit\u00e9 Rockefeller, ils ont identifi\u00e9 des conditions de culture qui favorisent l’expression circadienne d’un g\u00e8ne d’horloge appel\u00e9 Bmal1. Ce g\u00e8ne, qui contr\u00f4le l’expression cyclique d’une vari\u00e9t\u00e9 de g\u00e8nes, a permis aux cellules h\u00e9patiques de d\u00e9velopper des oscillations circadiennes synchronis\u00e9es. Les chercheurs ont ensuite mesur\u00e9 l’expression des g\u00e8nes dans ces cellules toutes les trois heures pendant 48 heures et ont pu identifier plus de 300 g\u00e8nes exprim\u00e9s par vagues.<\/p>\n

La plupart de ces g\u00e8nes se r\u00e9partissaient en deux groupes : environ 70 % des g\u00e8nes atteignaient un pic en m\u00eame temps que les autres, tandis que les 30 % restants atteignaient un pic au moment o\u00f9 les autres atteignaient un pic. Il s’agit de g\u00e8nes impliqu\u00e9s dans diverses fonctions, notamment le m\u00e9tabolisme des m\u00e9dicaments, le m\u00e9tabolisme du<\/a> glucose et des graisses<\/a>, ainsi que divers processus immunitaires. Une fois que les foies modifi\u00e9s ont \u00e9tabli ces cycles circadiens, les chercheurs ont pu les utiliser pour \u00e9tudier la fa\u00e7on dont les cycles circadiens affectent la fonction h\u00e9patique. Ils ont tout d’abord examin\u00e9 l’influence de l’heure de la journ\u00e9e sur le m\u00e9tabolisme des m\u00e9dicaments en \u00e9tudiant deux m\u00e9dicaments diff\u00e9rents : l’ac\u00e9taminoph\u00e8ne (Tylenol) et l’atorvastatine, un m\u00e9dicament utilis\u00e9 pour traiter l’hypercholest\u00e9rol\u00e9mie.<\/p>\n

Lorsque le Tylenol est d\u00e9compos\u00e9 dans le foie, une petite quantit\u00e9 du m\u00e9dicament est transform\u00e9e en un sous-produit toxique connu sous le nom de NAPQI. Les chercheurs ont constat\u00e9 que la quantit\u00e9 de NAPQI produite peut varier de 50 % en fonction du moment de la journ\u00e9e o\u00f9 le m\u00e9dicament est administr\u00e9. Ils ont \u00e9galement constat\u00e9 que l’atorvastatine pr\u00e9sente une toxicit\u00e9 plus \u00e9lev\u00e9e \u00e0 certains moments de la journ\u00e9e. Les deux m\u00e9dicaments sont m\u00e9tabolis\u00e9s en partie par une enzyme appel\u00e9e CYP3A4, qui a un cycle circadien. Le CYP3A4 est impliqu\u00e9 dans le traitement d’environ 50 % de tous les m\u00e9dicaments, c’est pourquoi les chercheurs pr\u00e9voient maintenant de tester d’autres m\u00e9dicaments avec leurs mod\u00e8les de foie.<\/p>\n

Les chercheurs du MIT travaillent actuellement avec des coll\u00e8gues pour analyser un m\u00e9dicament anticanc\u00e9reux<\/a> qu’ils soup\u00e7onnent d’\u00eatre affect\u00e9 par les cycles circadiens, et ils esp\u00e8rent \u00e9tudier s’il en va de m\u00eame pour les m\u00e9dicaments utilis\u00e9s dans le traitement de la douleur.<\/p>\n

Susceptibilit\u00e9 aux infections<\/h2>\n

Un grand nombre des g\u00e8nes du foie qui pr\u00e9sentent un comportement circadien sont impliqu\u00e9s dans les r\u00e9ponses immunitaires telles que l’inflammation, et les chercheurs se sont donc demand\u00e9 si cette variation pouvait affecter la sensibilit\u00e9 aux infections. Pour r\u00e9pondre \u00e0 cette question, ils ont expos\u00e9 les foies manipul\u00e9s \u00e0 Plasmodium falciparum, un parasite responsable de la malaria, \u00e0 diff\u00e9rents moments du cycle circadien. Ces \u00e9tudes ont montr\u00e9 que les foies \u00e9taient plus susceptibles d’\u00eatre infect\u00e9s apr\u00e8s une exposition \u00e0 diff\u00e9rents moments de la journ\u00e9e. Cela est d\u00fb \u00e0 des diff\u00e9rences dans l’expression de g\u00e8nes appel\u00e9s g\u00e8nes stimul\u00e9s par l’interf\u00e9ron, qui contribuent \u00e0 la suppression des infections<\/a>.<\/p>\n

Les chercheurs supposent que ces fluctuations cycliques sont dues au fait que le foie att\u00e9nue sa r\u00e9ponse aux agents pathog\u00e8nes apr\u00e8s les repas, lorsqu’il est normalement expos\u00e9 \u00e0 un afflux de micro-organismes susceptibles de d\u00e9clencher une inflammation,<\/a> m\u00eame s’ils ne sont pas r\u00e9ellement nocifs. Le laboratoire de Bhatia tire \u00e0 pr\u00e9sent parti de ces cycles pour \u00e9tudier des infections qu’il est normalement difficile d’\u00e9tablir dans des foies artificiels, notamment les infections palud\u00e9ennes caus\u00e9es par des parasites autres que Plasmodium falciparum.<\/p>\n

C’est tr\u00e8s important pour la recherche, car en installant simplement le syst\u00e8me et en choisissant le bon moment pour l’infection, les experts peuvent augmenter le taux d’infection de leur culture de 25 % et permettre ainsi des \u00e9tudes sur les m\u00e9dicaments qui ne seraient pas r\u00e9alisables autrement.<\/p>\n","protected":false},"excerpt":{"rendered":"

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